曲腾缓释片的非临床研究

黑龙江龙桂制药有限公司 邵方晓

摘论文摘要：曲腾缓释片为中枢神经系统的强力镇痛药，不成瘾，无依赖性，用于治疗多种原因所致的中、重度疼痛，包括：癌症疼痛、骨折或创伤、各种手术后疼痛等。是吗啡、杜冷丁的最佳替代品。由于剂型科学，减少了患者多次服药的痛苦，又因药性控释释放、血药浓度高、半衰期长等优点，其疗效尤为显著。
论文全文：
曲腾缓释片为中枢神经系统的强力镇痛药，不成瘾，无依赖性，用于治疗多种原因所致的中、重度疼痛，包括：癌症疼痛、骨折或创伤、各种手术后疼痛等。是吗啡、杜冷丁的最佳替代品。由于剂型科学，减少了患者多次服药的痛苦，又因药性控释释放、血药浓度高、半衰期长等优点，其疗效尤为显著。
1 药理作用
动物试验结果提示，至少在两种互补的作用机制，即曲腾及其代谢产物M1与μ-阿片受体结合，微弱地阻断去甲肾上腺素和5-羟色胺的再摄取。曲腾本身与阿片受体亲和力较低，其去甲基代谢产物M1则与阿片受体有较高的亲和力。在动物模型中，M1的镇痛作用为曲腾的6倍，M1与μ-阿片受体的结合比曲腾的强200倍。在动物试验中，曲腾的镇痛作用仅部分被阿片受体拮抗剂纳洛酮所阻断。曲腾和M1的镇痛作用与在人体内的血浆浓度呈正比。与其他一些阿片类镇痛药相同的是，曲腾在体外还可以抑制去甲肾上腺素和5-羟色胺的再摄取。上述两种机制也可能单独发挥出镇痛作用。本品给药后约1小时内开始出现镇痛作用，2-3小时左右作用最强。
除镇痛作用外，本品与阿片相似，但在治疗剂量下，曲腾的呼吸抑制作用小于吗啡。与吗啡相比，曲腾不引起组胺的释放。在治疗剂量下，本品对病人的心率、左心室功能和心脏指数无影响，也未见引起病人的体位性低血压。
2 毒性作用
2.1 遗传毒性：Ames试验、CHO/HPRT哺乳动物细胞试验、小鼠淋巴瘤试验（无代谢活化剂）、小鼠显性致死试验、中国仓鼠染色体畸变试验，以及小鼠和中国仓鼠骨髓微核试验结果均为阴性。存在代谢活化剂的小鼠淋巴瘤试验和大鼠微核试验结果均为弱阳性。对上述试验的总体评价结果提示，曲腾对人体无明显的遗传毒性。
2.2 生殖毒性：雄性和雌性大鼠分别经口给予曲腾50mg/kg和75 mg/kg，动物的生育力未出现明显异常。尚无本品用于妊娠妇女的充分和严格对照的临床研究，只有确定对胎儿利大于弊时，妊娠妇女才可以使用本品。
妊娠小鼠、大鼠和家兔分别给予曲腾（剂量为人用最高剂量的3-15倍或更高），动物出现毒性反应，同时也出现胚胎毒性和胎仔毒性，但在上述剂量下，未产生致畸作用。在妊娠动物无毒性反应的剂量下，为出现胚胎毒性。妊娠小鼠、大鼠和家兔多种给药途径给予曲腾（小鼠140 mg/kg、大鼠80 mg/kg、家兔300 mg/kg），均未见与药物相关的致畸作用。妊娠动物出现毒性反应时，动物胚胎和胎仔毒性主要表现为胎仔重量和骨骼化程度下降，肋骨数量增加，大鼠仔鼠出现短暂的发育延迟或行为学相关参数异常。仅有一项研究报道，给予家兔典腾300 mg/kg（此剂量下妊娠动物可出现严重的毒性反应）可导致胚胎和胎仔死亡。
围产期试验中，雌性亲代大鼠以口给予曲腾50 mg/kg或更高剂量时，其子代体重下降。50 mg/kg（人用最大剂量的6-10倍）剂量下，子代幼鼠哺乳初期的存活率下降。雌性亲代大鼠给予曲腾8、10、20、25和40 mg/kg时，其子代无毒性反应出现，但在上述剂量下，亲代动物均出现毒性反应。只有在更高剂量时，子代动物才会出现毒性反应，此时亲代动物的毒性反应更加严重。
2.3 致癌症：小鼠致癌试验中观察到鼠类常见的肺癌和肝癌的发生率略微升高，有统计学意义，尤其是出现在老龄小鼠（连续约2年经口给予曲腾30 mg/kg），但此结果并不能提示曲腾对人体具有致癌危险性。大鼠致癌性试验中未出现上述结果。
3 药代动力学
据文献报道，口服后有90%的曲腾多被吸收。无论是否在进餐时服药，曲腾的绝对生物利用度大约为70%。曲腾的吸收值与可测到的非代谢原药量的差异是由低首过效应引起的。口服后首过效应的最大值为30%。
以液体形式口服100mg曲腾后1.2小时达到血浆药物峰值，Cmax为309+90ng/ml。同样的剂量以固体形式口服后2小时达到血浆药物浓度高峰，Cmax为280+49ng/ml。曲腾的组织亲和性高。血浆蛋白结合率为20%。
曲腾可穿过曲脑屏障和胎盘屏障，无论以何种方式给药，其清除半衰期tl/2β约为6小时。在大于75岁的老年人中，清除半衰期延长，延长因子约为1.4。
曲腾及其代谢物几乎完全经肾排出。给药剂量的总放射活性的90%由尿排出。在肝肾功能受损的病例中其半衰期稍微延长。
在治疗剂量范围内，其药代动力学为线性。其血浆浓度与止痛效果间的关系是剂量依赖性的，但这种关系个体间变化较大。血浆浓度为100-300ng/ml通常是有效的。
4 药物过量
过量的曲型症状：意识紊乱、昏迷、惊厥、低血压、心动过速、瞳孔大或缩小、呼吸抑制甚至呼吸骤停。
解救措施：上述症状可以通过使用阿片受体拮抗剂（如：纳洛酮）得以消除，因其作用时间较曲腾短，应注意小量多次给药。另外，可进一步采取措施，如气管插管、人工呼吸等。发生惊厥时，可考虑给苯二氮卓类药。同时要注意采取防止热量散失的措施。如出现曲腾中毒反应，可考虑洗胃。
曲腾缓释片在实验室条件下，用实验系统进行的各种毒性实验，包括单次给药的毒性试验、反复给药的毒性试验、生殖毒性试验、致突变试验、致癌试验、各种刺激性试验、依赖性试验与评价安全性有关和其他毒性实验，均符合药品临床试验要求的高水准。
曲腾缓释片详实的非临床研究是科研人员反复多数试验的结晶，也为NDA奠定了坚实的基础，从而保障了人民的用药安全。

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